DSpace Collection: Memorias de pregrado Ingeniería Civil en Bioinformática
http://dspace.utalca.cl/handle/1950/5375
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Análisis computacional de la interacción entre estatinas y la isoenzima I de la adenilato quinasa humana (hAK1): evaluación de los sitios alostéricos y estimación de la afinidad hAK1-estatina
http://dspace.utalca.cl/handle/1950/13402
Title: Análisis computacional de la interacción entre estatinas y la isoenzima I de la adenilato quinasa humana (hAK1): evaluación de los sitios alostéricos y estimación de la afinidad hAK1-estatina<br/><br/>Authors: Herrera Aranda, Williams Jesús; Alzate Morales, Jans (Profesor tutor); Bedoya Tabares, Mauricio (Profesor co-tutor); Caballero Ruiz, Julio (Profesor informante)<br/><br/>Abstract: Las estatinas como fármacos inhiben de manera muy eficaz la enzima 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa) que cataliza el pasolimitante de la velocidad de reacción en la biosíntesis del colesterol, reduciendo losniveles de LDL (Lipoproteínas de baja densidad) en el organismo. Estos ligandosse clasifican por generación y origen de fabricación. Usualmente en cadageneración se introducen compuestos con mejores afinidades y menores efectossecundarios, como problemas de toxicidad y dificultad en procesos de síntesis.Las estatinas se usan en patologías cardiovasculares y además provocan efectosfavorables sobre las lipoproteínas, función endotelial, inflamación, trombosis, entreotros. Sin embargo, se ha reconocido que estos mismos efectos podríangenerarse de forma independiente a la inhibición de la HMG-CoA reductasa, yaque las estatinas también son capaces de inhibir otros blancos molecularesdesarrollando efectos alternos denominados con el concepto de pleiotropía. Uncaso de especial interés es el análisis de la enzima adenilato quinasa humana(hAK) cuya relación con las estatinas se deriva de su regulación del transporteinverso del colesterol. Dentro de las funciones de este blanco molecular, sedestaca su participación en la síntesis de nucleósidos de adenina y la regulaciónde reacciones energéticas celulares. La hAK presenta una variedad de isoformas,donde la principal es la isoenzima 1 humana (hAK1), debido a que es la isoformaque más se expresa en los diferentes tejidos humanos. Sin embargo, a partir deuna revisión de la literatura reciente, se sabe que dicha enzima presenta un soloinhibidor reconocido como Ap5A, por tanto, hay una evidente falta de información sobre el desarrollo de inhibidores para este blanco molecular y el modelado estructural de las interacciones ligando-proteína. Esta información es fundamental para poder entender las relaciones estructura-actividad y diseñar nuevos ligandos selectivos y más afines para esta proteína. Por esta razón, en este proyecto de tesis se aplicaron técnicas de acoplamiento molecular (docking), dinámica molecular y cálculos de energía libre de unión para caracterizar la afinidad entreun grupo de estatinas y hAK1, explorando sitios de unión alostéricos e interacciones que se logren establecer en la unión ligando-proteína. // ABSTRACT: Statins as drugs are very effectively inhibiting the enzyme 3-hydroxy-3methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMG-CoA) that catalyzes the rate-limitingstep in cholesterol biosynthesis, therefore reducing LDL (Low Density Lipoprotein)levels in the body. These ligands are classified by generation and origin ofmanufacture. Usually, in each generation, compounds with better affinities andfewer side effects are introduced, as well as toxicity problems and difficulty insynthesis processes are improved. Statins are used in cardiovascular pathologiesand cause favorable effects on lipoproteins, endothelial function, inflammation,thrombosis, among others. However, it has been recognized that these sameeffects could be generated independently of HMG-CoA inhibition, since statins arealso capable of inhibiting other molecular targets, developing alternate effectscalled pleiotropy. A case of special interest is the analysis of the human enzymeadenylate kinase (hAK) whose relationship with statins derives from its regulationof reverse cholesterol transport. Among the functions of this molecular target, arethe participation in the synthesis of adenine nucleosides and the regulation ofcellular energetic reactions. Adenylate kinase presents a variety of isoforms, wherethe main one is human isoenzyme 1 (hAK1), because it is the isoform that is mostexpressed in different human tissues. However, from a review of the recentliterature, it is known that this enzyme has a single inhibitor recognized as Ap5A,therefore, there is an evident lack of information on the development of inhibitorsfor this molecular target and the structural modeling of ligand-protein interactions.This information is essential to be able to understand the structure-activityrelationships and to design new selective and more potent ligands for this protein.For this reason, it is proposed as a thesis project to apply molecular dockingtechniques, molecular dynamics and binding free energy calculations between statins and hAK1, to explore the allosteric binding sites and the interactions that can be established in ligand-protein binding.<br/><br/>Description: 69 p.Identificación de patrones estructurales que participan en la función de la enzima PLpro de SARS-CoV y SARS-CoV2
http://dspace.utalca.cl/handle/1950/13382
Title: Identificación de patrones estructurales que participan en la función de la enzima PLpro de SARS-CoV y SARS-CoV2<br/><br/>Authors: Illanes Solis, Claudio Ignacio; Caballero Ruiz, Julio (Profesor tutor); Velázquez Libera, José Luis (profesor co-tutor)<br/><br/>Abstract: Las infecciones zoonóticas por coronavirus (CoV) representan una gran amenazapara los humanos, ya que este tipo de virus posee la capacidad de adaptarse anuevos entornos mediante la mutación y la recombinación genética. La pandemiade COVID-19 ha entregado indicios de la letalidad que puede alcanzar este tipo deagentes patógenos, impulsando así una gran cantidad de estudios einvestigaciones orientadas a la obtención de diversas terapias, ya sea confármacos o vacunas para combatir los efectos que provocan los coronavirus. Lasprincipales investigaciones apuntan a atacar directamente al virus, buscandointerrumpir pasos claves del mecanismo viral, como lo son la escisión de proteínasno estructurales (NSP) y la deubiquitinación. Estas etapas son mediadas porPLpro, que es una de las dos proteasas que se encargan de la replicación delcoronavirus. A pesar de que se ha reportado una gran cantidad de compuestosinhibitorios de la PLpro, la información que se posee actualmente, de los mejorescandidatos, es bastante limitada, ya que en su gran mayoría se desprende de losdatos obtenidos de las estructuras cristalizadas. Para poder contribuir a enriquecerla información estructural existente, se utilizaron métodos de modelado ysimulación molecular, que permitieron observar la evolución dinámica decomplejos moleculares enfocados al estudio de las proteasas PLpropertenecientes a SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2. Ambas proteínas fueron analizadasfrente a un conjunto de inhibidores diversos estructuralmente mediante análisiscomparativos, como RMSD, RMSF, Interaction Fingerprint y Clustering, todo estocon el objetivo de encontrar patrones estructurales que muestran similitudes ydiferencias entre las interacciones proteína-ligando. Se ha encontrado unaestructura representativa de la proteasa, donde los residuos que aportan la similitud conformacional para SARS-CoV-1 y SARS-CoV-2 resultan ser Asp165/164, Pro249/248, Tyr265/264 y Thr302/301. Por otro lado, quienes aportan el grado de variabilidad estructural en el sitio de unión para la interacción con inhibidores son los residuos Tyr269/268, Gln270/269 y Leu163/162. // ABSTRACT: Zoonotic coronavirus (CoV) infections represent a great threat to humans, as thistype of virus has the ability to adapt to new environments through mutation andgenetic recombination. The COVID-19 pandemic has demonstrated the lethalitythat this type of pathogen can reach, thus promoting a large number of studies andresearch aimed at obtaining various therapies, either with drugs or vaccines tocombat the effects caused by coronaviruses. The main research aims at directlyattacking the virus, seeking to interrupt key steps of the viral mechanism, such asthe cleavage of non-structural proteins (NSP) and deubiquitination. These stepsare mediated by PLpro, which is one of the two proteases responsible forcoronavirus replication. Although a large number of PLpro inhibitory compoundshave been reported, the information currently available on the best candidates israther limited, as it is mostly derived from data obtained from crystallizedstructures. To contribute to enrich the existing structural information, molecularmodeling and simulation methods were used to observe the dynamic evolution ofmolecular complexes focused on the study of PLpro proteases belonging to SARSCoV-1 and SARS-CoV-2. Both proteins were analyzed against a set of structurallydiverse inhibitors by comparative analyses, such as RMSD, RMSF, interactionfingerprinting and clustering, with the aim of finding structural patterns that showsimilarities and differences between protein-ligand interactions. A representativeprotease structure has been found, where the residues providing conformational similarity for SARS-CoV-1 and SARS-CoV-2 are Asp165/164, Pro249/248, Tyr265/264 and Thr302/301. On the other hand, residues Tyr269/268, Gln270/269 and Leu163/162 provide the degree of structural variability in the binding site for interaction with inhibitors.<br/><br/>Description: 58 p.Compuestos naturales con rol agonista o antagonista en canales de potasio específicos
http://dspace.utalca.cl/handle/1950/13381
Title: Compuestos naturales con rol agonista o antagonista en canales de potasio específicos<br/><br/>Authors: Ibáñez Honorato, Marcelo Christian; González Díaz, Wendy (Profesora tutora); Alzate Morales, Jans (Profesor informante)<br/><br/>Abstract: Los canales iónicos de potasio (K+) son proteínas transmembranales quepermiten el flujo selectivo de K+ a través de la membrana celular. Estos canales seexpresan en diversos tejidos que poseen roles fundamentales en elfuncionamiento del organismo, por lo que al fallar los canales de K+ (pormutaciones, drogas, toxinas, enfermedades, etc.) se pueden desencadenar variaspatologías. Diversas investigaciones han logrado modelar dos farmacóforos queposeen una relación directa con la activación y el bloqueo de canales de K+. Elmodelo de farmacóforo antagonista se aplica a compuestos que modulan loscanales TASK-1 y Kv1.5 (relacionados con fibrilación auricular) y el otrofarmacóforo está contenido en moléculas agonistas de los canales TREK-2, hERGy BKCa. Estos últimos compuestos agonistas podrían aplicarse en enfermedadescomo accidentes cerebrovasculares (isquemias) o epilepsia, promoviendo laapertura simultánea de canales neuroprotectores como BKCa y TREK-2. Loscompuestos naturales (CN) son moléculas químicas provenientes de fuentesnaturales tales como animales, plantas, hongos, algas, etc., cuya estructuraquímica puede estar disponible en bases de datos gratuitas o comerciales. Estasmoléculas pueden utilizarse como base para el desarrollo de nuevas drogas,empleándose como agentes terapéuticos. Se utilizó modelado computacional ydiversas técnicas bioinformáticas, tales como cribado virtual basado enfarmacóforo, cribado virtual de alto rendimiento basado en estructura, dinámicasmoleculares (DMs) y análisis de trayectorias de DMs, para encontrar compuestosnaturales que posean una actividad antagonista (sobre TASK-1 y Kv1.5) oagonista (sobre TREK-2, hERG y BKCa). Apoyado en los análisis anteriores, seescogieron los compuestos ZINC000009708083 como antagonista y CNP0365891como agonista, los cuales podrían ser relevantes en el desarrollo de nuevos fármacos para tratar la fibrilación auricular, accidentes cerebrovasculares(isquemias) o epilepsia. // ABSTRACT: Potassium (K+) channels are transmembrane proteins that allow the selective flowof K+ across the membrane. Many of these channels are expressed in varioustissues, playing fundamental roles in the proper functioning of the organism. Thefailure of these channels can trigger various pathologies. Two separateinvestigations have been able to model two pharmacophores that have a directrelationship with the activation and blocking of K+ channels. The antagonistpharmacophore model applies to compounds that modulate TASK-1 and Kv1.5channels (related with atrial fibrillation) and the other pharmacophore modelbelongs to agonist molecules of TREK-2, hERG and BKCa channels. The agonistcompounds could be used in diseases such as stroke (ischemia), epilepsy andpain, promoting the simultaneous opening of neuroprotective channels such asBKCa and TREK-2. Natural Compounds (NC) are chemical molecules fromanimals or plants that can be found in free and commercial databases. They are animportant source for drug development, in their natural conformation or as leadcompounds for the development of new drugs. We proposed that it would bepossible to find natural compounds with an antagonist role (in TASK-1 and Kv1.5channels) or agonist role (in TREK-2, hERG and BKCa channels). These selectedcompounds could be relevant in the development of new drugs against atrialfibrillation, stroke (ischemia), epilepsy or pain.<br/><br/>Description: 66 p.Induciendo eventos de disociación en complejos proteína-proteína
http://dspace.utalca.cl/handle/1950/13372
Title: Induciendo eventos de disociación en complejos proteína-proteína<br/><br/>Authors: Salas Sepúlveda, Francisca Andrea; Poblete, Horacio (Profesor guía); Naranjo, David (Profesor guía); Riedelsberger, Janin (Profesora informante)<br/><br/>Abstract: Los eventos de asociación o binding de complejos proteína-proteína han sido y son ampliamente estudiados lo que, en parte, refleja la relevancia de este tipo desucesos en procesos y funciones vitales a nivel celular. A pesar de lo anterior, lasinvestigaciones sobre eventos de disociación o unbinding de complejos proteínaproteína,de tanta relevancia biológica como su asociación, son escasas. Esto no ocurre debido a la falta de interés que podría existir referente a estos eventos, más bien es consecuencia de la dificultad intrínseca de estudiar la disociación de sistemas tan grandes como los complejos proteína-proteína; son sucesos que ocurren en el orden de los microsegundos e incluso años. El alto costocomputacional que genera el análisis in silico de complejos proteína-proteína hadejado al descubierto la necesidad de plantear y/o utilizar métodos noconvencionales de dinámica molecular para su estudio como, por ejemplo, el uso de ligandos más pequeños como drogas o toxinas. En particular, caribdotoxina (CTX) corresponde a una toxina de origen peptídico sintetizada por Leiurus quinquestriatus hebraeus, que tiene como blanco molecular canales de potasio (de importante rol en la excitabilidad del sistema nervioso) provocando la oclusión del poro de estos canales. A su vez, esta propiedad ha sido ampliamente utilizada para modelar y estudiar canales de potasio dependientes de voltaje. Rica en residuos alcalinos, CTX ocluye el poro del canal mediante interaccioneselectrostáticas atractivas con residuos que se ubican en la porción extracelular de la proteína de membrana. Se ha determinado además, que su acción es dependiente tanto del voltaje como de la concentración interna y externa de K+. Sumado a lo anterior, se ha propuesto un modelo de interacción “simple”:Shaker/CTX, considerado como tal, ya que, su acople no conduce a cambios conformacionales ni encaje inducido y, por ende, a partir del análisis de las superficies de interacción entre ambos sería posible modelar fenómenos de disociación. En consecuencia, se propone para este trabajo, realizar análisis deeventos de disociación proteína-proteína inducidos por la aplicación de potencialeléctrico, con tal de observar y cuantificar los estados de transición que antecedena los eventos de disociación y la contribución energética de cada uno de los pares interactuantes en la interfaz del complejo toxina-canal, mediante el sistemaShaker/CTX. // ABSTRACT: The association or binding events of protein-protein complexes have beenextensively studied, which, in part, reflects the relevance of this type of events invital processes and functions at the cellular level. Despite the above, research onthe dissociation or unbinding events of protein-protein complexes, of as muchbiological relevance as their association, is limited. This is not due to a lack ofinterest in these events, but to the intrinsic difficulty of studying the dissociation ofsystems as large as protein-protein complexes; these are events that occur in theorder of microseconds or even years. The high computational cost of in silicoanalysis of protein-protein complexes has revealed the need to develop and/or useunconventional molecular dynamics methods for their study, for example, the useof smaller ligands such as drugs or toxins. In particular, charybdotoxin (CTX)corresponds to a toxin of peptide origin synthesized by Leiurus quinquestriatushebraeus, which has as its molecular target the potassium channels (of importantrole in the excitability of the nervous system) causing the occlusion of the pore ofthese channels. This property has been widely used to model and study voltagedependentpotassium channels. Rich in alkaline residues, CTX occludes thechannel pore through attractive electrostatic interactions with residues located inthe extracellular portion of the membrane protein. It has also been determined thatits action is dependent on both voltage and internal and external K+ concentration.In addition to the above, a "simple" interaction model has been proposed:Shaker/CTX, because their coupling does not lead to conformational changes orinduced binding and, therefore, from the analysis of the interaction surfacesbetween the two it would be possible to model dissociation phenomena.Consequently, it is proposed for this work to analyze the protein-proteindissociation events induced by the application of electric potential, in order toobserve and quantify the transition states that precede the dissociation events andthe energetic contribution of each of the interacting pairs at the interface of thetoxin-channel complex, by means of the Shaker/CTX system.<br/><br/>Description: 59 p.