Study and discovery of TASK–potassium channel modulators: A theoretical and experimental approach

Abstract

Estudio y Diseño de Moduladores de Canales de Potasio – TASK. Aproximación Teórico – Experimental. Los canales de potasio de dos dominios de poro (K2P) son responsables de fugas de corrientes en células de mamíferos. Estos canales se pueden categorizar en seis subfamilias basados en su estructura y función. Los canales sensibles a pH, TASK-1 y TASK-3 pertenecen a la familia TASK; estos canales contribuyen a la guimiosensibilidad y son relevantes en la excitabilidad neuronal. TASK-3, particularmente, es un oncogén y se encuentra sobre-expresado en cáncer de seno y de ovario. El desarrollo de nuevos compuestos que modulen selectivamente canales K2P como TASK-1 y TASK-3 es fundamental para evaluar la eficacia de las terapias dirigidas a estas interesantes proteínas. En el presente trabajo se emplearon múltiples metodologías computacionales como modelamiento por comparación, simulaciones de dinámica molecular, cribado virtual, acoplamiento molecular, calculo de energía libre, etc.; así como también técnicas experimentales (electrofisiología) para: 1) comprender por qué ciertos bloqueadores de canales de potasio dependientes de voltaje (Kv1.5) inhiben preferencialmente los canales TASK-1. Nuestros resultados describen cómo los bloqueadores de Kv1.5, como AVE0118 y AVE1231, los cuales son potenciales fármacos contra fibrilación atrial o apnea obstructiva del sueño, son potentes bloqueadores de canales TASK-1. Por consiguiente, el bloqueo de TASK-1 por estos compuestos podría contribuir en la mejora de la efectividad clínica de estos fármacos. 2) Estudiar el rol de las fenestraciones (cavidades laterales hacia la membrana) en el modo de unión del bloqueador A1899 en canal de potasio TASK-1; nuestros resultados mostraron que A1899 se une fuertemente a estructuras con las fenestraciones abiertas, también revelan que A1899 no accede al sitio de unión desde la membrana por medio de las fenestraciones. Finalmente, 3) desarrollar nuevos moduladores de TASK-3 basados en la estructura de bloqueadores reportados; nuestros resultados nos permitieron identificar dos ligandos con actividad inhibitoria de 40.6 􀀁M y 43.1 􀀁M contra TASK-3. El farmacóforo conservado descrito en este trabajo, y las características químicas de estos nuevos compuestos los convierten en buenos candidatos para el futuro desarrollo de potentes moduladores de TASK-3 mediante optimización usando química medicinal. En este trabajo se presentan resultados que permiten la comprensión del mecanismo estructural del bloqueo de canales TASK mediante una aproximación teórico–experimental. Este conocimiento permite proponer nuevos moduladores que podrían ayudar a entender las funciones fisiológicas de estos canales en sus sitios de expresión en órganos y células./ABSTRACT. Two-pore domain potassium (K2P) channels underlie the background K+ currents in mammalian cells; these can be segregated into six subfamilies based on their structure and functional properties. The acid-sensitive TASK-1 and TASK-3 channels belong to the TASK subfamily. TASK channels contribute to the central respiratory chemosensitivity and are also relevant for neuronal excitability. TASK-3 is an oncogenic potassium channel and it is overexpressed in breast and ovarian tumors. Development of compounds that selectively modulate K2P channels such as TASK-1 and TASK-3 is crucial to assess the efficacy of therapies targeting these interesting proteins.