Identificación del sitio de unión de PIP2 en canales TRP: descifrando los efectos estructurales de la modulación de la familia TRP por fosfolípidos

Abstract

Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) ha sido reconocido como un importante modulador de canales Receptores de Potencial Transitorio (TRP), como también de canales de rectificación y proteínas de señalización. PIP2 actúa como fosfolípido de anclaje para el reclutamiento de proteínas a la membrana plasmática para su posterior activación y transducción de señales celulares. Los canales TRP son uno de los miembros más recientes descubiertos de la superfamilia de canales iónicos activados por ligando y la evidencia actual indica que están expresados de manera ubicua. Los TRPs pueden ser modulados por estímulos endógenos tales como: temperatura, pH, estímulos mecánicos, ligandos endógenos y sintéticos, entre otros. Se ha demostrado que PIP2 es crucial para la recuperación desde estados desensibilizados de los canales TRPV1 y TRPM8, dos de los miembros más estudiados del subgrupo de canales Termo- TRP. El conocimiento detallado de la función y modulación de los TRPs ha sido foco de interés por su potencial uso como blanco terapéutico para enfermedades relacionadas al dolor. En este trabajo se utilizaron simulaciones moleculares de grano grueso para dilucidar posibles sitios de unión de PIP2 en canales tipo TRP. Se realizó el backmapping de las proteínas para estudiar los TRPs en modelos atómicos, en los cuales se encontró afinidad de estos canales por aminoácidos con carga positiva. Adicionalmente, mediante información de secuencia y estructura en literatura, se analizó el efecto de aminoácidos claves (argininas y lisinas) en la interacción entre PIP2 y los canales TRPV1, TRP1, TRPM8, TRPC6 y Kir 2.2, que mediante alineamientos de secuencias nos permiten plantear nuevas interrogantes para el estudio de estos canales iónicos.