Estudio estructural de los sensores de ph task-2 y task-3

Abstract

Entender los mecanismos de apertura y flujo de iones en los canales de potasio ha sido un importante desafío en los campos de simulación molecular y biofísica. Los recientes avances en biología estructural han revelado la estructura de un gran numero de canales transmembranales, permitiendo un mejor entendimiento de estos sistemas a nivel molecular. La meta central de este estudio es analizar las propiedades energéticas y estructurales que gobiernan el mecanismo de apertura de los canales TASK-2 y TASK-3 ambos pertenecientes a la familia KCNK con 2 dominios de poro y regulados por pH extracelular. Para cumplir estos objetivos se construyo el modelo de TASK-2 y TASK-3 basándose en la estructura de Kv1.2. Métodos de Dinámica Molecular, Perturbación de Energía Libre (FEP) y ABF (Adaptive Biasing foce) fueron utilizados para determinar el mecanismo de apertura en TASK-2 y TASK-3. Nuestros resultados muestran que en el caso de TASK-2 la apertura del canal es gobernada por potenciales electrostáticos. Cuando las dos Arg estan neutras, los iones de potasio son estabilizados en el filtro de selectividad, permitiendo la activación del canal. Interesantemente el canal esta inactivado con solo una Arginina en estado protonado desestabilizando al ion potasio en el filtro de selectividad. No obstante, el mecanismo de apertura en TASK-3 esta basado en el cambio conformacional de la Histidina sensor. El efecto del potencial electrostático producido por el estado de protonación de la histidina no parece tener una contribución importante en la estabilización de los iones potasio en el filtro de selectividad. La histidina en su estado neutro forma una red de puente hidrógeno que induce una conformación inaccesible de la histidina hacia el solvente. Mientras el estado protonado de la histidina induce la hidratación de la cadena lateral. Esta hidratación perturba la conformación del esqueleto del filtro de selectividad, facilitando la inactivación de tipo C. Todas estas observaciones son consistentes con datos experimentales que respaldan este trabajo.