Efecto gastroprotector y citotoxicidad del diterpeno ferruginol, sus derivados semisintéticos y de los diterpenos del tipo abietano aislados de Sphacele chamaedryodes. Estudio del mecanismo gastroprotector de ferruginol in vivo.

Abstract

El diterpeno ferruginol ha demostrado poseer efecto gastroprotector en el modelo de ulcera gastrica inducido por HCl:EtOH en ratones, con alta toxicidad celular hacia fibroblastos y celulas AGS. A partir de ferruginol fueron preparados 18 derivados semisinteticos con la finalidad de aumentar el efecto gastroprotector y disminuir la citotoxicidad. El diterpeno totarol fue incluido con fines comparativos. Se evaluo la participacion de NO, PGs, SHs y receptores vanilloides en el efecto gastroprotector de ferruginol, mediante el uso de antagonistas de NO, PGs, GSH y receptores vanilloides en el modelo de ulcera gastrica inducido por HCl:EtOH en ratones. El mecanismo de accion gastroprotectora de ferruginol fue evaluado en ratas, en el modelo de ulcera gastrica inducido por etanol. La secrecion de acido gastrico se determino en el modelo de ligadura de piloro en ratas, produccion de mucus, contenido de glutation y prostaglandina gastrica. En la serie de los derivados de ferruginol (2-19) evaluados a 20 mg/kg, los compuestos 2- cloropropanoato de 8,11,13-abietatrien-12-ilo (8) y propenoato de 8,11,13- abietatrien-12-ilo (9), presentaron un efecto gastroprotector comparable a lansoprazol, reduciendo las lesiones gastricas en 76 y 67 % con fuerte citotoxicidad hacia celulas AGS y fibroblastos. Los derivados 10-15 (esteres aromaticos) fueron los mas lipofilicos dentro de toda la serie, con igual o menor actividad gastroprotectora que su precursor, con la menor citotoxicidad hacia ambas lineas celulares (CI50 > 1000 µM). El mejor efecto gastroprotector asociado con baja citotoxicidad (CI50 > 1000 µM) se observo en el derivado 12-(2,3,4,6- tetraacetil-β-Dglucopiranosiloxi)- abieta-8,11,13-trieno (16), siendo tan activo como lansoprazol a 20 mg/kg y reduciendo las lesiones gastricas en 72 %. Los derivados o-metilbenzoato de 8,11,13- abietatrien-12-ilo (11), p-metilbenzoato de 8,11,13-abietatrien-12-ilo (12) y 3-nitrobenzoato de 8,11,13-abietatrien-12-ilo (14) presentaron efecto gastroprotector en el rango de 47-59 % con baja citotoxicidad hacia celulas AGS y fibroblastos (CI50 > 1000). El pre-tratamiento de los animales con N-nitro-L-arginina metil ester (L-NAME) o rojo de rutenio no disminuyo el efecto gastroprotector de ferruginol en las lesiones gastricas inducida por HCl:EtOH en ratones. Estos resultados explican que NO y las neuronas sensoriales sensibles a capsaicina via los receptores vanilloides no participan en el efecto gastroprotector de ferruginol. El pre-tratamiento con indometacina (I), un antagonista de PGs y con Netilmaleimida (NEM), un bloqueador de grupos sulfhidrilo, redujo significativamente el efecto gastroprotector de ferruginol. Estos resultados explican que las PGs y SHs endogenos participan en el efecto gastroprotector de ferruginol. Ferruginol a la dosis oral de 25 mg/kg, inhibio en 58 % la aparicion de lesiones gastricas inducidas por etanol con efectos similares a lansoprazol a 20 mg/kg (62 %). En el modelo de la ligadura de piloro, ferruginol disminuyo significativamente la liberacion de acido gastrico, incremento el volumen y el pH gastrico, indicando una propiedad antisecretora. A 25 y 50 mg/kg, ferruginol incrementa el contenido de glutation (68 y 90 % con respecto al control) y PGE2 (78 y 123 % con respecto al control) en la mucosa gastrica de ratas, sin aumento en la produccion de mucus gastrico. Estos resultados indican que el efecto gastroprotector de ferruginol, se debe al incremento del contenido de PGs y GSH asociado a un efecto antisecretor, con baja toxicidad oral aguda hacia ratones (LD50 > 2 g/kg). Estos resultados hacen de ferruginol un candidato para ser desarrollado como nueva droga gastroprotectora. A partir de las hojas de Sphacele chamaedryodes (Lamiaceae) se aislaron 7 diterpenos del tipo abietano, los flavonoides (S)-5,7-dihidroxiflavanona y 5-hidroxi-4’,7-dimetoxiflavona y el sesquiterpeno spatulenol. A la dosis de 5, 10 y 20 mg/kg, carnosol mostro efecto